【人物与科研】海南大学陈铁桥教授课题组：钯催化羧酸与TMSCN的脱羰腈化反应

导语

芳香腈类化合物存在于许多天然产物、药物、农药和材料功能分子中，是非常重要的有机合成中间体。芳香腈类化合物主要通过重氮盐或芳基卤化物与CuCN反应合成，但是该反应所需要的重氮盐或卤化物有毒且难以制备，CuCN的毒性也较大。因此，利用廉价易得的原料合成芳香腈类化合物逐渐成为研究的方向。近日，海南大学陈铁桥教授课题组利用酸酐在线活化羧酸的策略，通过钯催化实现羧酸与TMSCN的脱羰腈化反应，高效率合成芳香腈类化合物。相关成果发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.2c01375）。

前沿科研成果

钯催化羧酸与TMSCN的脱羰腈化反应

图1. 钯催化羧酸与TMSCN的脱羰腈化反应（来源：J. Org. Chem.）

作者以2-萘甲酸与三甲基氰硅烷（TMSCN）为模板底物进行条件优化。研究发现，在氮气氛围下，以Piv₂O为羧酸在线活化试剂、Pd(PPh₃)₄为催化剂、dppp为配体、三乙胺为碱、环己烷（Cy）为溶剂，在150 ℃的条件下，目标产物的GC收率为97%。与此同时，作者对反应的底物适用性展开了探索，如图2所示，各种羧酸都可以与TMSCN偶联，以良好至高产率产生相应的腈类化合物。除了2-萘甲酸（1a）之外，1-萘甲酸（1b）和6-甲氧基-2-萘甲酸（1c）也很好地产生相应腈化产物。带有氨基、甲氧基、苯氧基、叔丁基、环己基和苯基的苯甲酸都能与TMSCN偶联并顺利转化为对应的腈类化合物（3d-3m）。具有空间位阻的2-苯基苯甲酸也可以通过稍微提高反应温度以88%的收率转化为目标产物3m。含氯的苯甲酸也有较好反应性，且C-Cl键在反应体系中兼容，便利于产物通过交叉偶联进行衍生化（3f、3n）。杂环羧酸喹啉-6-羧酸也表现良好（3q）。值得注意的是，α-苯基肉桂酸在在该反应条件下也能顺利反应，以高产率产生预期的烯基腈（3r）。
该反应还可以用于生物活性羧酸的改性。例如，在临床上用于治疗慢性痛风的丙磺舒在目前的催化体系中可以与TMSCN偶联，以高产率生成相应的腈3s。3-甲基黄酮-8-羧酸在临床上对冠心病有积极治疗作用，采用此类脱羰氰化策略可以以89%的收率生成3t。皮肤科药物阿达帕林也能与TMSCN顺利偶联，以99%的收率生成相应的腈3u。通过该策略，具有生物活性的3,4,5-三甲氧基苯甲酸和胡椒酸也被转化为对应的腈类（3v、3w）。用于治疗成人原发性高血压的替米沙坦也能与TMSCN发生反应，以79%的收率生成目标产物3x。

^aReaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (1.5 equiv), Piv₂O (1.2 equiv), Pd(PPh₃)₄ (5 mol%), dppp (10 mol%), Et₃N (0.2 equiv), Cy (2 mL), 150 ℃, 12 h, N₂. ^b1 mmol scale. ^c160 ℃. ^dGC yields using tridecane as an internal standard. 图2. 底物拓展（来源：J. Org. Chem.）

为了初步了解脱羰氰化的机理，作者随后进行了Hammett效应研究。如图3所示，该反应展示了良好的线性相关性和正斜率（r=+1.26），表明该反应具有较强的取代基效应。大的正r 值也表明决速步骤将是一个电子云密度增加的过程。在该反应中，苯环上的电子密度增加发生在氧化加成和脱羰反应中。由于强取代基效应，作者更倾向于脱羰作为该反应的决速步骤；与此同时，先前对羧酸脱羰偶联的几项DFT计算表明：与氧化加成相比，脱羰需要更高的能量。

图3. Hammett效应研究（来源：J. Org. Chem.）

随后，作者还进行了分子间竞争实验以研究该反应的选择性（图4A）。当对甲氧基苯甲酸和对三氟甲基苯甲酸在模板反应条件下与TMSCN竞争反应时，生成相应的产物3y和3z，比例为22:78。当对甲氧基苯甲酸与苯甲酸竞争时，对应的产物3y和3j以36:64的比例产生。在该反应条件下，对氯苯甲酸和对三氟甲基苯甲酸以27:73的比例生成3n和3z。所有三个实验都表明该反应有利于缺电子羧酸。这些结果也与上述Hammett效应一致。
作者还进一步进行了几个对照实验（图4B），使用苯甲酰氰4j在没有酸酐和TMSCN的反应条件下进行反应，发现腈3j的产率为82%。同时，当在该反应中使用酸酐5j时，4j的产率为13％，3j的产率为41％。在反应条件下混合酸酐A1也可以以53%的收率生成3j，而仅检测到微量的4j。在没有Pd催化剂的情况下，A1与TMSCN的反应没有得到3j，4j也仅检测到微量产生。
基于上述结果和以往的文献，作者给出了一个可能的机理（图4C）。首先，羧酸被Piv₂O在线活化以产生混合酸酐，该混合酸酐与活性Pd(0)催化剂进行氧化加成，随后脱羰得到中间体D。配合物D进一步与TMSCN进行配体交换生成中间体E。最后，E经过还原消除产生偶联产物3并再生活性Pd(0)催化剂。应该注意的是，基于上述对照实验，涉及苯甲酰氰的催化循环也可能作为次要途径促成该反应。

图4. 机理探究实验与可能的机理（来源：J. Org. Chem.）

本文发展了一种高效的钯催化的芳香羧酸与有机TMSCN的脱羰氰化反应。底物范围相当广泛，包括具有各种官能团的羧酸在该反应条件下表现良好。此外，该反应还能应用于丙磺舒、3-甲基黄酮-8-羧酸、阿达帕林、替米沙坦等药物的改性。上述结果很好地证明了：该反应是一种新的通用方法，在有机合成中具有潜在的合成价值。
这一工作以“Palladium-Catalyzed Decarbonylative Cyanation of Carboxylic Acids with TMSCN”为题近期发表J. Org. Chem.上（DOI: 10.1021/acs.joc.2c01375），在研究工作实验部分由硕士生徐添豪和李雯慧共同完成，通讯作者为陈铁桥教授 (论文作者：Tianhao Xu、Wenhui Li、Kang Zhang、Yuhui Han、Long Liu、Tianzeng Huang、Chunya Li、Zhi Tang and Tieqiao Chen)。研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168）与国家自然科学基金（21871070）的支持。同时，感谢硕士生靳洪宇重复产物编号为3i和3o的实验。

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陈铁桥教授课题组简介

海南大学陈铁桥教授课题组成立于2017年，主要致力于有机磷化合物的合成与应用、惰性化学键的活化与转化研究。目前课题组拥有教师5名，博士生3名，硕士生21名。

陈铁桥教授简介

陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院C类高层次教师，教授，博士生导师，国际SCI期刊Heteroatom Chemistry的Academic editor。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授和韩立彪教授），2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2018年12月晋升教授。自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）、Green Chem.（1篇）、ChemSusChem（1篇）、Chem. Commun.（6篇）、Org. Lett.（9篇）等高水平国际期刊发表论文70多篇，被引2400多次，H-index为27。

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